Los principales efectos terapéuticos y muchas de las reacciones adversas de los AINE pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas que convierten el ácido araquidónico que se encuentra en las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en prostaglandinas (PG) y tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patógenos de la inflamación, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINE sería responsable de su actividad terapéutica, aunque, dada su participación en determinados procesos fisiológicos, dicha inhibición sería también responsable de diversas reacciones adversas características de estos fármacos.
Es preciso destacar que los eicosanoides son sólo una parte de los mediadores celulares involucrados en la modulación de una determinada función o proceso patológico y que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada biosintética que tiene su origen en el ácido araquidónico (p. ej., no afectan la actividad enzimática de las lipoxigenasas que originan leucotrienos y HPETE, ni otras vías no enzimáticas que dan lugar a los isoprostanos). Se comprende así la limitación que poseen estos fármacos en el control de procesos caracterizados por la intervención de numerosos mediadores.
El descubrimiento de la existencia de, al menos, dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas perspectivas terapéuticas mediante el diseño de AINE que afecten selectivamente una u otra isoforma. COX-1 tiene características de enzima constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participación de las PG y tromboxanos en el control de funciones fisiológicas. En cambio, la COX-2 tiene características de enzima inducible, en determinadas células, bajo circunstancias patológicas (p. ej., en macrófagos, monocitos, células endoteliales y sinoviales en el curso de un proceso inflamatorio) por el concurso de diversas citocinas y mediadores de la inflamación.
El AAS acetila irreversiblemente dicho residuo de serina, impidiendo el acceso del ácido araquidónico al dominio catalítico. Otros AINE interactúan reversiblemente con diversos residuos en el canal y crean
impedimentos estéricos en el acceso al sitio aceptor. Aunque la COX-1 y la COX-2 son homólogas sólo en el 60 %, los residuos de aminoácidos que tapizan la cavidad ciclooxigenásica y el canal son casi idénticos,
como lo son las constantes Km y Vmáx de ambas isoformas para el metabolismo del ácido araquidónico. La COX-1 se encuentra preferentemente asociada al retículo endoplásmico, mientras la COX-2
se asocia en mayor medida a la envoltura nuclear.
Las dos isoformas se expresan en circunstancias fisiológicas, pero si existen diversos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2 aumenta hasta 20 veces, mientras la expresión de la COX-1 no se afecta o lo hace en menor grado (2-3 veces). La expresión de la COX-2 es provocad por diversos mediadores inflamatorios (interferón g, factor de necrosis tumoral a, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados
por procesos neoplásicos). La expresión preferente de la COX-2 en diversas situaciones patológicas sugiere nuevas indicaciones terapéuticas para sus futuros inhibidores selectivos. Entre éstas destacan el tratamiento de lesiones nerviosas, el dolor, el asma, el parto prematuro, así como la terapéutica coadyuvante de adenomas y carcinomas del intestino grueso.
La inmensa mayoría de los AINE actualmente disponibles inhiben de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos
de la inhibición sean algo diferentes. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas, mediante la acetilación covalente de un residuo de serina, en posición 530 en la COX-1 y en 516 en la COX-2, en el centro activo de la enzima. Como resultado, la COX-1 resulta permanentemente inactivada, mientras que la COX-2, acetilada, y aunque pierda también su actividad ciclooxigenásica, es capaz de sintetizar 15-HETE, pero la práctica totalidad de los restantes AINE, incluidos los salicilatos inhiben la enzima de forma estereoespecífica, competitiva y reversible. Excepciones singulares a la acción más común de inhibición indistinta de ambas isoformas las constituyen la nabumetona y el meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la COX-1. La importancia terapéutica que representaría disponer de un inhibidor selectivo de la COX-2 reside en el hecho de poder utilizar en el tratamiento de procesos inflamatorios, sin ocasionar ninguna de las reacciones adversas (p. ej., gastrointestinales, renales o de la coagulación) que caracterizan a los AINE clásicos.
Además, las concentraciones de AINE alcanzadas en los tejidos son, en general, suficientemente elevadas
como para inhibir la enzima in vivo, apreciándose un claro descenso en la concentración de eicosanoides tisulares, plasmáticos y urinarios tras la administración de estos fármacos.
Existen, sin embargo, diferencias en la actividad de la ciclooxigenasa en los diversos tejidos, en su susceptibilidad a la acción inhibidora de los distintos AINE o en la capacidad relativa de éstos de inhibir la síntesis de la COX en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migración leucocitaria. Esto puede indicar que otras acciones de los AINE, independientes de la inhibición de la ciclooxigenasa, contribuyen a alguno de sus efectos terapéuticos.
Si a ello se suman las diferencias en la selectividad a la inhibición de COX-1 y COX-2, así como sus
peculiaridades farmacocinéticas, que condicionan una diferente difusión tisular, celular o subcelular, podemos empezar a entender la diversa potencia y espectro de acción farmacológica de estos fármacos.
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