domingo, 27 de maio de 2012

Fármacos Colinérgicos


Receptores colinérgicos

Definición y tipos
2 tipos à Muscarinicos  à asociados a proteínas G, activan sistemas efectores de diversas naturalezas.
Local de excitación
Tipo de fibra
Imitadas
Bloqueadas
Fibras preganglionares
Simpaticas y parasimpáticas
Nicotina
Tubocurarina
Fibras posganglionares
Parasimpáticas
Muscarina
atropina






Nicotínicos à Forman parte de un canal iónico  
Receptores nicotínicos
Formados por 4 subunidades glucoproteicas à 2 alfa, beta, gamma y delta, se asemejan a un pentágono con un poro central.
Subunidad alfa à fijación de agonistas y antagonistas competitivos , necesitan 2 moleculas  de acetilcolina para activación (cooperación positiva).
Se activa el receptor nicotínico à abertura de canales y aumento de la permeabilidad ionica para cationes mono y divalentes à  el Na+ y el K+ en < grado el Ca++ y el Mg++

Receptores muscarinicos
Esenciales en la transmisión colinérgica de transmisión interneural en el SNC, ganglios vegetativos y plexos nerviosos, contracción del musculo liso, génesis y conducción de estimulos cardiacos y secreciones exocrinas y endocrinas.
5 subtipos clonados de receptores muscarinicos. (+ so explica 4????)
Localizacion
Receptor Muscarinico
Neuronas ganglionares del sistema vegetativo (Plejos mientericos)
M1
Tejidos perifericos , Corazón, (Nodos SA y AV, Musc. Auricular)
M2
Celulas secretoras y cel. Musc. Liso 
M3
Cel. Endoteliales vasculares, neuronas gang. Vasos deferentes y utero
M4
Todos ejercen su función mediante interacion con la proteína G à activa el sistema de segundos mensageros atraves de 3 vias fundamentales:
-          Inhibicion de adenililciclasa
-          Estimulación de la hidrólisis de fosfoinositos
-          Regulación de abertura de un canal ionico

Los receptores se clasifican en 2 grandes grupos
1-     M1, M3, M5 à estimulación de fosfolipasa C, operando por un grupo de proteínas G insensibles a la toxina pertusis.
2-     M2, M4 à Inhibicion de acetilcolina mediada por proteínas G sensibles a Toxina pertusis. 
La estimulación de las subunidades alfa, beta y gamma producen à activación de la fosfolipasa, adenililciclasa, de los canales de K+ cardiacos y de los canales de Ca++ dependiente neuronales.
La estimulación de M2 produce à hiperpolarizacion de la membrana y reducción de la contractilidad y la frecuencia cardiaca.
Transmision nerviosa à los Muscarinicos están ampliamente distribuidos en el SNC yganglios vegetativos. M1 y M3 Excitan y M2 Inhibe.  Siendo que una misma neurona puede tener recep. Excitadores y inhibidores.
Como se excita? à reduciendo la conductancia al K+ y eso provoca 3 merdas diferentes:
1-     Cierre de los canales de K+ genera incapacidad de mantener la membrana en reposo.
2-     Cierre de 1 canal de K+ dependientes de voltaje à provoca despolariz. Lenta una descarga y facilitación de descargas repetidas.
3-     Antagonismo canal de K+ dependiente de Ca++  responsable de la hiperpolarizacion pospotencial. (acorta la repolarizacion y facilita descargas repetidas).
Al que se deben las respuestas inhibidoras?  à el contrario del anterior (obvio)
Activación de los canales de K+ à hiperpolarizacion.
La activación de receptores M2 y M3 à Inhibición de liberación de acetilcolina
La activación de los canales M1 à facilita la liberación de acetilcolina.

Agonistas colinérgicos de acción Muscarinica
            De acción directa
1-     Esteres de la colina
2-     Alcaloides naturales y sus derivados sinteticos
3-     Fármacos de síntesis

 De acción indirecta
1-     Inhibidores de la acetilcolinesterasa à incremento local de acetilcolina en la terminación colinérgica  activan receptores muscarinicos y nicotínicos.

Colinérgicos de acción directa:
Quien son? Son 2 grupos:
Esteres de colina y acido acético: acetilcolina y metacolina
Esteres de colina y acido carbamico: carbacol y betanecol.
        Acción + prolongada                  por tener > resistencia a hidrólisis de la acetilcolinesterasa.
Alcaloides naturales à Muscarina (nome da planta ‘’amanita muscaria’’) nitrógeno cuaternario
                                      à Pilocarpina  (pilocarpus jaborandi)
                                      à Arecolina (areca catechu)  derivado sintetico à aceclidina.
Fármacos de síntesis à oxitremorina. Poderosa acción en el SNC solo se utiliza con fines investigación.
Relativamente selectivos sobre receptores M1: McNA343, L689660 y xanomelina.

Acciones farmacológicas
Sistema cardiovascular: Acción depresora sobre este sistema. Actúan sobre los mediadores de las células endoteliales que al ser liberados actúan sobre el musculo liso de los vasos produciendo vasodilatación que se manifiesta por rubicundez, descenso de la PA, vasodilatación coronaria y demás arterias.
-         Tiene efecto inotrópico (-), disminuyendo el potencial de acción de la musculatura de los ventrículos.
-         Efecto dromotropico (-).
-         Efecto batmotropico (-).
-      Existe enlentecimiento de la conducción eléctrica del corazón, resultado de su acción sobre el nódulo SA, AV e incluso en las fibras de purkinge se produce esta acción.
-       FC disminuye por el bloqueo antes citados del impulso nervioso. Todo lo anterior trae como consecuencia descenso de la PA, bradicardia y vasodilatación que puede favorable en los casos de angina de pecho.

Vías de Administración y efectos:
EV a dosis baja: descenso de la PA por lo que aparece una taquicardia compensadora.
A dosis moderada: Bradicardia
A dosis alta: y si se atropina (anticolinergico) se bloquean los receptores muscarinicos, pero como también actuam sobre los receptores nicotínicos sobre los cuales la atropina no actua, produce aumento de la PA por la liberación de catecolamina (adrenalina y noradrenalina) de la corteza suprarrenal y activación de los ganglios simpáticos.
GASTROINTESTINALES: Los esteres de la colina producen estimulación de todo el tubo digestivos, produciendo aumento de la motilidad tanto e numero cuanto en la fuerza de las contracciones pudiendo dar dolor, nauseas vomito y diarrea. Además aumenta el tono y las secreciones del tubo digestivo.
TGU: Como la ACH es fácilmente metabolizada por la seudocolinesterasa atípica plasmática y por la colinesterasa típico (en eritrocitos), y como el carbacol y el betanecol son poco o nada metabolizados por estas enzimas son muy utilizados tanto en el tubo digestivo como a nivel urinario. Tiene una duración de acción prolongada lo que colabora para el TTO de patologías como adinamia del T. digestivo y del tracto urinario.
GLANDULAS EXOCRINAS: estimula todas las glándulas, aumentan la sudoración, salivación, secreción bronquial por estimulación de fibras postganglionares.
OJO: produce miosis por estimulación del III par (motor ocular común) que actúa sobre el iris, descenso de la presión ocular por apertura del canal Schlemm con lo que aumenta el drenaje del humor acuoso sobre todo en los pacientes con glaucoma. Además produce trastornos de la acumulación produciendo alteraciones de la visión  cercana.
MUSCULO ESQUELETICO: son estimulantes aumentando la contracción en numero y en fuerza de esta pudiendo llegar a la tetanizacion que ocurre con mas frecuencia con las anticolinesterasas que son mas potentes.
GANGLIOS AUTONOMICOS: sobretodo si se bloquea la acción muscarinica existe una acción nicotínica con lo que puede elevarse la PA por descarga de catecolaminas.
Hoy se sabe que existen receptores muscarinicos en porciones presinapticas, que cuando son estimuladas inhiben la secreción de catecolaminas y acetilcolina.
SINERGISMO Y ANTAGONISMO ACH Y METACOLINA
Sinergismo: con acetilcolinesterasas en donde aumenta la concentración de ACH y la metacolina porque ambas son hidrolizadas por acetilcolinesterasa.
Antagonismo: con Hexametonio (bloqueante ganglionar) sobre la acción nicotínica sobre los ganglios o bien con los curares para bloquear la acción muscular.  Para antagonizar la acción muscarinica se utiliza atropina.

VIAS DE AMINISTRACION
Instilacion ocular: única via para la ACH. Para que produzca efectos sistémicos se requiere dosis muy elevadas por la rápida degradación por las enzimas antes citadas en el plasma y en los eritrocitos. Estas enzimas pueden ser dosadas en sangre en especial en casos de intoxicaciones por sustancias que tiene acción colinérgicas. La VO no puede ser utilizada porque son digeridos por las enzimas digestivas.
Carbacol à puede ser utilizado aunque no mucho por los efectos toxicos que tiene por VO ya que no es afectado por las enzimas citadas. Se lo utiliza para el TTO de la miastenia gravis.
Betanecol à bien utilizado por VO y EV (no se afecta por la colinesterasis), SC e IM.

CONTRAINDICACIONES
En asmáticos por su acción sobre la musculatura lisa produciendo broncoconstriccion.
Hipertireoidismo: por que producen focos ectópicos en las aurículas, lo que facilita la fibrilación auricular.
Antecedentes de angina pectoris por mas que produzca vasodilatación, el peligro es la hipotensión que provoca, con su repercusión sobre la circulación coronaria.
En ulcera péptica.
USOS TERAPÉUTICOS
Betamecol: utilizado en el tracto digestivo y urinario para aumentar el tono muscular vesical, en caso de ileoparalitico (VO), reflujo esofágico, megacolon congénito, atonía gástrica. Usos oftalmológicos: los mas utilizados son la acetilcolina al 1% y el carbacol 0,01%. El carbacol tiene mucha acción nicotínica en ganglios por lo que es poco utilizado.
  
ALCALOIDES NATURALES
 Sus componentes son la pilocarpina (muscarinico), la muscarina (muscarinico) y la arecolina (muscarinico y nicotínico).
FARMACODINAMIA
En el musculo liso: Actuan a nivel del ojo donde la pilocarpina produce trastornos en la acamodacion por aproximadamente 2 horas. Actua también a nivel del aparato respiratorio, TGI y urinario.
USOS TERAPEUTICOS
La pilocarpina es el mas utilizado en el glaucoma empezando a actuar en munitos y dura aprox. 4 a 8 horas.

ANTICOLINESTERASAS
Son muy utilizados por los anestesistas para interrumpir el efecto de los curares.

CLASIFICACION
Pueden ser:
Reversibles: A) carbamatos terciarios: Eserina o fisoestigmina
                   B) carbamatos cuaternarios: Neoestigmina, piridostigmina, demecario, eclofronjo, ambenomio.
Irreversibles: los organofosforados: ecotiofato

FARMACODINAMIA
OJO: La Eserina es mas potente que la neostigmina, produce miosis, descenso de la PIO, trastornos de la acomodación. Miosis max. 30-40 minutos, duración de 1 a 2 dias, espasmo ciliar aprox. 3 hs. El demecario produce una miosis max. de aprox. 3 hs y dura 3 a 10 dias.
AP. CARDIOVASCULAR: bradicardia, descenso de la PA… resto igual esteres de la colina.
TGI: Estimulacion de todo el tubo digestivo con aumento de las secreciones gástrica, duodenal etc., aumento del numero de contracciones acelerador del TGI.
MUSCULO ESQUELETICO: de acuerdo a la dosis:
-    Terapeutica: Contracciones musculares favorecidas, al igual que la transmisión nerviosa, por lo que tiene efecto (+) en la miastenia gravis.
-          Elevada: Tetanizacion, llega a producir una curarizacion, es decir produce una despolarización persistente.
Es demás anticurarizante cuando se utiliza con fármacos antidespolarizantes, es decir, compite con los curares por la acción despolarizante. El mas utilizado para este fin es la neostigmina.
En miastenia gravis se mejora toda la función motora del paciente, si se excede con las dosis se produce una curarizacion y hay dificultad respiratoria.
La potencia es la sgte: neostigmina >piridostigmina>eclofronio>ambenomio.
SNC: Producen excitación (delirio excitación sicomotriz, convulsiones tónico clónicas si no excede en las dosis) y luego luego por agotamiento hay somnolencia, depresión intelectual, coma y paro respiratorio, que es la principal causa de muerte.
Mecanismo de acción:
Actuan sobre los receptores nicotínicos y muscarinicos de forma competitiva. Existe una porcion cationica del fármaco (ester) que se une a una porcion anionica del receptor (esteracica). Puede ser reversible o irreversible de acuerdo a los enlaces.

FARMACOCINETICA
Los cuaternarios difícilmente se absorben por el tubo digestivo. La dosis debe ser 30 veces mas potente por via parenteral en el caso de la neostigmina. Los terciarios la absorción es buena y  mejor aun los organofosforados por la gran liposolubilidad. Distribución prácticamente igual en el LEC y LIC por todos los tejidos.      
Metabolizacion: seudocolinesterasa atípica en el plasma y por la colinesterasa típica en los GR fundamentalmente y se realiza en segundos.
Neostigmina y piridostigmina se elimina 50 a 60% en forma intacta por la orina. El resto de la neostigmina es transformado a hidroxifeniltrimetilamonio que es activo y dura aprox. 4 hs. En cambio la eserina es metabolizada por completo, sus metabolitos son poco activos y duran aprox. 2 hs.
Por via EV la serina empieza en minutos y dura 2 hs y la neostigmina dura 4 hs.
La biodisponibilidad de la neostigmina y piridostigmina es de 3 % de la dosis parenteral.

EFECTOS COLATERALES
TGI: nauseas, vomitos, cólicos, diarreas,
Oculares: cefalea por trastorno de la acomodación, miosis;
Cardiovascular: hipotensión arterial, bradicardia, paro cardiaco.
Glandular: sudoración copiosa, exceso de secreción.
Muscular: aumenta la contracción y se llega a la curizacion
Respiratoria: asma. Aumento de la secreción bronquial y espasmos.
Urinario: poliaquiuria colico renouretral.
SNC: primero por excitación segundo por agotamiento.

CONTRAINDICACIONES
Obstrucciones urinarias e intestinales, bloqueo de tercer grado con bradicardia, asmáticos, y hipotensos.

INTERACCIONES
Antagonicos con los anticolinergicos y con los antiarritimicos (como la quinidina y procainamida) porque tienen acción anticolinergica y antiarritmica pudiendo producir bradicardia.

INDICACIONES
-          Glaucoma
-          Atonía vesical
-          Anticurarizante
-          Taquicardia paroxística SV
-          Ileo paralitico
-          Miastenia grave
-          Intoxicación por anticolinergicos
-          Enfermedad de Alzheimer (facilita la neurotransmisión).  

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