Receptores colinérgicos
Definición y tipos
2 tipos à Muscarinicos à asociados a proteínas G, activan sistemas efectores
de diversas naturalezas.
Local de excitación
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Tipo de fibra
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Imitadas
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Bloqueadas
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Fibras preganglionares
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Simpaticas y parasimpáticas
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Nicotina
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Tubocurarina
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Fibras posganglionares
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Parasimpáticas
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Muscarina
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atropina
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Nicotínicos à Forman parte de un canal iónico
Receptores nicotínicos
Formados por 4 subunidades glucoproteicas à 2 alfa, beta, gamma y delta, se asemejan a un
pentágono con un poro central.
Subunidad alfa à fijación de agonistas y antagonistas competitivos ,
necesitan 2 moleculas de acetilcolina
para activación (cooperación positiva).
Se activa el receptor nicotínico à abertura de canales y aumento de la permeabilidad
ionica para cationes mono y divalentes à el Na+ y el K+
en < grado el Ca++ y el Mg++
Receptores muscarinicos
Esenciales en la transmisión colinérgica de transmisión interneural en
el SNC, ganglios vegetativos y plexos nerviosos, contracción del musculo liso,
génesis y conducción de estimulos cardiacos y secreciones exocrinas y
endocrinas.
5 subtipos clonados de receptores muscarinicos. (+ so explica 4????)
Localizacion
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Receptor Muscarinico
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Neuronas ganglionares del sistema vegetativo (Plejos mientericos)
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M1
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Tejidos perifericos , Corazón, (Nodos SA y AV, Musc. Auricular)
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M2
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Celulas secretoras y cel. Musc. Liso
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M3
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Cel. Endoteliales vasculares, neuronas gang. Vasos deferentes y utero
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M4
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Todos ejercen su función mediante interacion con la proteína G à activa el sistema de segundos mensageros atraves de 3
vias fundamentales:
-
Inhibicion de
adenililciclasa
-
Estimulación de
la hidrólisis de fosfoinositos
-
Regulación de
abertura de un canal ionico
Los receptores se clasifican en 2 grandes grupos
1- M1, M3, M5 à estimulación de fosfolipasa C, operando por un grupo
de proteínas G insensibles a la toxina pertusis.
2- M2, M4 à Inhibicion de acetilcolina mediada por proteínas G
sensibles a Toxina pertusis.
La estimulación de las subunidades alfa, beta y gamma producen à activación de la fosfolipasa, adenililciclasa, de los
canales de K+ cardiacos y de los canales de Ca++ dependiente neuronales.
La estimulación de M2 produce à hiperpolarizacion de la membrana y reducción de la
contractilidad y la frecuencia cardiaca.
Transmision nerviosa à los Muscarinicos están ampliamente distribuidos en el
SNC yganglios vegetativos. M1 y M3 Excitan y M2 Inhibe. Siendo que una misma neurona puede tener
recep. Excitadores y inhibidores.
Como se excita? à reduciendo la conductancia al K+ y eso provoca 3
merdas diferentes:
1-
Cierre de los
canales de K+ genera incapacidad de mantener la membrana en reposo.
2-
Cierre de 1
canal de K+ dependientes de voltaje à provoca despolariz. Lenta una descarga y facilitación
de descargas repetidas.
3-
Antagonismo
canal de K+ dependiente de Ca++ responsable
de la hiperpolarizacion pospotencial. (acorta la repolarizacion y facilita
descargas repetidas).
Al que se deben las respuestas inhibidoras? à el contrario del anterior (obvio)
Activación de los canales de K+ à hiperpolarizacion.
La activación de receptores M2 y M3 à Inhibición de liberación de acetilcolina
La activación de los canales M1 à facilita la liberación de acetilcolina.
Agonistas
colinérgicos de acción Muscarinica
De acción
directa
1- Esteres de la colina
2- Alcaloides naturales y sus derivados sinteticos
3- Fármacos de síntesis
De acción
indirecta
1- Inhibidores de la acetilcolinesterasa à incremento local de acetilcolina en la terminación
colinérgica activan receptores
muscarinicos y nicotínicos.
Colinérgicos de acción directa:
Quien son? Son 2 grupos:
Esteres de
colina y acido acético: acetilcolina y metacolina
Esteres de colina y acido carbamico: carbacol y
betanecol.
Alcaloides naturales à Muscarina (nome da planta ‘’amanita muscaria’’)
nitrógeno cuaternario
à Pilocarpina
(pilocarpus jaborandi)
à Arecolina (areca catechu) derivado sintetico à aceclidina.
Fármacos de síntesis à oxitremorina. Poderosa acción en el SNC solo se
utiliza con fines investigación.
Relativamente selectivos sobre receptores M1: McNA343,
L689660 y xanomelina.
Acciones
farmacológicas
Sistema cardiovascular: Acción depresora sobre este
sistema. Actúan sobre los mediadores de las células endoteliales que al ser
liberados actúan sobre el musculo liso de los vasos produciendo vasodilatación
que se manifiesta por rubicundez, descenso de la PA, vasodilatación coronaria y
demás arterias.
- Tiene efecto inotrópico (-), disminuyendo el potencial de acción de la
musculatura de los ventrículos.
- Efecto dromotropico (-).
- Efecto batmotropico (-).
- Existe enlentecimiento de la conducción eléctrica del corazón,
resultado de su acción sobre el nódulo SA, AV e incluso en las fibras de
purkinge se produce esta acción.
- FC disminuye por el bloqueo antes citados del impulso nervioso. Todo lo
anterior trae como consecuencia descenso de la PA, bradicardia y vasodilatación
que puede favorable en los casos de angina de pecho.
Vías de Administración y
efectos:
EV a dosis baja: descenso
de la PA por lo que aparece una taquicardia compensadora.
A dosis moderada: Bradicardia
A dosis alta: y si se
atropina (anticolinergico) se bloquean los receptores muscarinicos, pero como
también actuam sobre los receptores nicotínicos sobre los cuales la atropina no
actua, produce aumento de la PA por la liberación de catecolamina (adrenalina y
noradrenalina) de la corteza suprarrenal y activación de los ganglios
simpáticos.
GASTROINTESTINALES: Los
esteres de la colina producen estimulación de todo el tubo digestivos,
produciendo aumento de la motilidad tanto e numero cuanto en la fuerza de las
contracciones pudiendo dar dolor, nauseas vomito y diarrea. Además aumenta el
tono y las secreciones del tubo digestivo.
TGU: Como la ACH es
fácilmente metabolizada por la seudocolinesterasa atípica plasmática y por la
colinesterasa típico (en eritrocitos), y como el carbacol y el betanecol son
poco o nada metabolizados por estas enzimas son muy utilizados tanto en el tubo
digestivo como a nivel urinario. Tiene una duración de acción prolongada lo que
colabora para el TTO de patologías como adinamia del T. digestivo y del tracto
urinario.
GLANDULAS EXOCRINAS:
estimula todas las glándulas, aumentan la sudoración, salivación, secreción
bronquial por estimulación de fibras postganglionares.
OJO: produce miosis por
estimulación del III par (motor ocular común) que actúa sobre el iris, descenso
de la presión ocular por apertura del canal Schlemm con lo que aumenta el
drenaje del humor acuoso sobre todo en los pacientes con glaucoma. Además
produce trastornos de la acumulación produciendo alteraciones de la visión cercana.
MUSCULO ESQUELETICO: son
estimulantes aumentando la contracción en numero y en fuerza de esta pudiendo
llegar a la tetanizacion que ocurre con mas frecuencia con las
anticolinesterasas que son mas potentes.
GANGLIOS AUTONOMICOS:
sobretodo si se bloquea la acción muscarinica existe una acción nicotínica con
lo que puede elevarse la PA por descarga de catecolaminas.
Hoy se sabe que existen
receptores muscarinicos en porciones presinapticas, que cuando son estimuladas
inhiben la secreción de catecolaminas y acetilcolina.
SINERGISMO Y ANTAGONISMO
ACH Y METACOLINA
Sinergismo: con
acetilcolinesterasas en donde aumenta la concentración de ACH y la metacolina
porque ambas son hidrolizadas por acetilcolinesterasa.
Antagonismo: con Hexametonio
(bloqueante ganglionar) sobre la acción nicotínica sobre los ganglios o bien
con los curares para bloquear la acción muscular. Para antagonizar la acción muscarinica se
utiliza atropina.
VIAS DE AMINISTRACION
Instilacion ocular: única
via para la ACH. Para que produzca efectos sistémicos se requiere dosis muy
elevadas por la rápida degradación por las enzimas antes citadas en el plasma y
en los eritrocitos. Estas enzimas pueden ser dosadas en sangre en especial en
casos de intoxicaciones por sustancias que tiene acción colinérgicas. La VO no
puede ser utilizada porque son digeridos por las enzimas digestivas.
Carbacol à puede ser utilizado aunque no mucho por los
efectos toxicos que tiene por VO ya que no es afectado por las enzimas citadas.
Se lo utiliza para el TTO de la miastenia gravis.
Betanecol à
bien utilizado por VO y EV (no se afecta por la colinesterasis), SC e IM.
CONTRAINDICACIONES
En asmáticos por su acción
sobre la musculatura lisa produciendo broncoconstriccion.
Hipertireoidismo: por que
producen focos ectópicos en las aurículas, lo que facilita la fibrilación
auricular.
Antecedentes de angina
pectoris por mas que produzca vasodilatación, el peligro es la hipotensión que
provoca, con su repercusión sobre la circulación coronaria.
En ulcera péptica.
USOS TERAPÉUTICOS
Betamecol: utilizado en el
tracto digestivo y urinario para aumentar el tono muscular vesical, en caso de
ileoparalitico (VO), reflujo esofágico, megacolon congénito, atonía gástrica.
Usos oftalmológicos: los mas utilizados son la acetilcolina al 1% y el carbacol
0,01%. El carbacol tiene mucha acción nicotínica en ganglios por lo que es poco
utilizado.
ALCALOIDES NATURALES
Sus componentes son la
pilocarpina (muscarinico), la muscarina (muscarinico) y la arecolina
(muscarinico y nicotínico).
FARMACODINAMIA
En el musculo liso: Actuan
a nivel del ojo donde la pilocarpina produce trastornos en la acamodacion por
aproximadamente 2 horas. Actua también a nivel del aparato respiratorio, TGI y
urinario.
USOS TERAPEUTICOS
La pilocarpina es el mas
utilizado en el glaucoma empezando a actuar en munitos y dura aprox. 4 a 8
horas.
ANTICOLINESTERASAS
Son muy utilizados por los
anestesistas para interrumpir el efecto de los curares.
CLASIFICACION
Pueden ser:
Reversibles: A) carbamatos
terciarios: Eserina o fisoestigmina
B) carbamatos
cuaternarios: Neoestigmina, piridostigmina, demecario, eclofronjo, ambenomio.
Irreversibles: los
organofosforados: ecotiofato
FARMACODINAMIA
OJO: La Eserina es mas
potente que la neostigmina, produce miosis, descenso de la PIO, trastornos de
la acomodación. Miosis max. 30-40 minutos, duración de 1 a 2 dias, espasmo
ciliar aprox. 3 hs. El demecario produce una miosis max. de aprox. 3 hs y dura
3 a 10 dias.
AP. CARDIOVASCULAR:
bradicardia, descenso de la PA… resto igual esteres de la colina.
TGI: Estimulacion de todo
el tubo digestivo con aumento de las secreciones gástrica, duodenal etc.,
aumento del numero de contracciones acelerador del TGI.
MUSCULO ESQUELETICO: de
acuerdo a la dosis:
- Terapeutica: Contracciones musculares favorecidas, al igual que la
transmisión nerviosa, por lo que tiene efecto (+) en la miastenia gravis.
-
Elevada: Tetanizacion, llega a producir una curarizacion, es decir
produce una despolarización persistente.
Es demás anticurarizante
cuando se utiliza con fármacos antidespolarizantes, es decir, compite con los
curares por la acción despolarizante. El mas utilizado para este fin es la
neostigmina.
En miastenia gravis se
mejora toda la función motora del paciente, si se excede con las dosis se
produce una curarizacion y hay dificultad respiratoria.
La potencia es la sgte:
neostigmina >piridostigmina>eclofronio>ambenomio.
SNC: Producen excitación
(delirio excitación sicomotriz, convulsiones tónico clónicas si no excede en
las dosis) y luego luego por agotamiento hay somnolencia, depresión
intelectual, coma y paro respiratorio, que es la principal causa de muerte.
Mecanismo de acción:
Actuan sobre los receptores
nicotínicos y muscarinicos de forma competitiva. Existe una porcion cationica
del fármaco (ester) que se une a una porcion anionica del receptor
(esteracica). Puede ser reversible o irreversible de acuerdo a los enlaces.
FARMACOCINETICA
Los cuaternarios
difícilmente se absorben por el tubo digestivo. La dosis debe ser 30 veces mas
potente por via parenteral en el caso de la neostigmina. Los terciarios la
absorción es buena y mejor aun los
organofosforados por la gran liposolubilidad. Distribución prácticamente igual
en el LEC y LIC por todos los tejidos.
Metabolizacion:
seudocolinesterasa atípica en el plasma y por la colinesterasa típica en los GR
fundamentalmente y se realiza en segundos.
Neostigmina y
piridostigmina se elimina 50 a 60% en forma intacta por la orina. El resto de
la neostigmina es transformado a hidroxifeniltrimetilamonio que es activo y
dura aprox. 4 hs. En cambio la eserina es metabolizada por completo, sus
metabolitos son poco activos y duran aprox. 2 hs.
Por via EV la serina
empieza en minutos y dura 2 hs y la neostigmina dura 4 hs.
La biodisponibilidad de la
neostigmina y piridostigmina es de 3 % de la dosis parenteral.
EFECTOS COLATERALES
TGI: nauseas, vomitos,
cólicos, diarreas,
Oculares: cefalea por
trastorno de la acomodación, miosis;
Cardiovascular: hipotensión
arterial, bradicardia, paro cardiaco.
Glandular: sudoración
copiosa, exceso de secreción.
Muscular: aumenta la
contracción y se llega a la curizacion
Respiratoria: asma. Aumento
de la secreción bronquial y espasmos.
Urinario: poliaquiuria
colico renouretral.
SNC: primero por excitación
segundo por agotamiento.
CONTRAINDICACIONES
Obstrucciones urinarias e
intestinales, bloqueo de tercer grado con bradicardia, asmáticos, y hipotensos.
INTERACCIONES
Antagonicos con los
anticolinergicos y con los antiarritimicos (como la quinidina y procainamida)
porque tienen acción anticolinergica y antiarritmica pudiendo producir
bradicardia.
INDICACIONES
-
Glaucoma
-
Atonía vesical
-
Anticurarizante
-
Taquicardia paroxística SV
-
Ileo paralitico
-
Miastenia grave
-
Intoxicación por anticolinergicos
-
Enfermedad de Alzheimer (facilita la neurotransmisión).
