Fármacos Colinérgicos

Receptores colinérgicos

Definición y tipos

2 tipos à Muscarinicos  à asociados a proteínas G, activan sistemas efectores de diversas naturalezas.

Local de excitación	Tipo de fibra	Imitadas	Bloqueadas
Fibras preganglionares	Simpaticas y parasimpáticas	Nicotina	Tubocurarina
Fibras posganglionares	Parasimpáticas	Muscarina	atropina

Nicotínicos à Forman parte de un canal iónico  

Receptores nicotínicos

Formados por 4 subunidades glucoproteicas à 2 alfa, beta, gamma y delta, se asemejan a un pentágono con un poro central.

Subunidad alfa à fijación de agonistas y antagonistas competitivos , necesitan 2 moleculas  de acetilcolina para activación (cooperación positiva).

Se activa el receptor nicotínico à abertura de canales y aumento de la permeabilidad ionica para cationes mono y divalentes à  el Na+ y el K+ en < grado el Ca++ y el Mg++

Receptores muscarinicos

Esenciales en la transmisión colinérgica de transmisión interneural en el SNC, ganglios vegetativos y plexos nerviosos, contracción del musculo liso, génesis y conducción de estimulos cardiacos y secreciones exocrinas y endocrinas.

5 subtipos clonados de receptores muscarinicos. (+ so explica 4????)

Localizacion	Receptor Muscarinico
Neuronas ganglionares del sistema vegetativo (Plejos mientericos)	M1
Tejidos perifericos , Corazón, (Nodos SA y AV, Musc. Auricular)	M2
Celulas secretoras y cel. Musc. Liso	M3
Cel. Endoteliales vasculares, neuronas gang. Vasos deferentes y utero	M4

Todos ejercen su función mediante interacion con la proteína G à activa el sistema de segundos mensageros atraves de 3 vias fundamentales:

-          Inhibicion de adenililciclasa

-          Estimulación de la hidrólisis de fosfoinositos

-          Regulación de abertura de un canal ionico

Los receptores se clasifican en 2 grandes grupos

1-     M1, M3, M5 à estimulación de fosfolipasa C, operando por un grupo de proteínas G insensibles a la toxina pertusis.

2-     M2, M4 à Inhibicion de acetilcolina mediada por proteínas G sensibles a Toxina pertusis. 

La estimulación de las subunidades alfa, beta y gamma producen à activación de la fosfolipasa, adenililciclasa, de los canales de K+ cardiacos y de los canales de Ca++ dependiente neuronales.

La estimulación de M2 produce à hiperpolarizacion de la membrana y reducción de la contractilidad y la frecuencia cardiaca.

Transmision nerviosa à los Muscarinicos están ampliamente distribuidos en el SNC yganglios vegetativos. M1 y M3 Excitan y M2 Inhibe.  Siendo que una misma neurona puede tener recep. Excitadores y inhibidores.

Como se excita? à reduciendo la conductancia al K+ y eso provoca 3 merdas diferentes:

1-     Cierre de los canales de K+ genera incapacidad de mantener la membrana en reposo.

2-     Cierre de 1 canal de K+ dependientes de voltaje à provoca despolariz. Lenta una descarga y facilitación de descargas repetidas.

3-     Antagonismo canal de K+ dependiente de Ca++  responsable de la hiperpolarizacion pospotencial. (acorta la repolarizacion y facilita descargas repetidas).

Al que se deben las respuestas inhibidoras?  à el contrario del anterior (obvio)

Activación de los canales de K+ à hiperpolarizacion.

La activación de receptores M2 y M3 à Inhibición de liberación de acetilcolina

La activación de los canales M1 à facilita la liberación de acetilcolina.

Agonistas colinérgicos de acción Muscarinica

            De acción directa

1-     Esteres de la colina

2-     Alcaloides naturales y sus derivados sinteticos

3-     Fármacos de síntesis

 De acción indirecta

1-     Inhibidores de la acetilcolinesterasa à incremento local de acetilcolina en la terminación colinérgica  activan receptores muscarinicos y nicotínicos.

Colinérgicos de acción directa:

Quien son? Son 2 grupos:

Esteres de colina y acido acético: acetilcolina y metacolina

Esteres de colina y acido carbamico: carbacol y betanecol.

        Acción + prolongada                  por tener > resistencia a hidrólisis de la acetilcolinesterasa.

Alcaloides naturales à Muscarina (nome da planta ‘’amanita muscaria’’) nitrógeno cuaternario

                                      à Pilocarpina  (pilocarpus jaborandi)

                                      à Arecolina (areca catechu)  derivado sintetico à aceclidina.

Fármacos de síntesis à oxitremorina. Poderosa acción en el SNC solo se utiliza con fines investigación.

Relativamente selectivos sobre receptores M1: McNA343, L689660 y xanomelina.

Acciones farmacológicas

Sistema cardiovascular: Acción depresora sobre este sistema. Actúan sobre los mediadores de las células endoteliales que al ser liberados actúan sobre el musculo liso de los vasos produciendo vasodilatación que se manifiesta por rubicundez, descenso de la PA, vasodilatación coronaria y demás arterias.

-         Tiene efecto inotrópico (-), disminuyendo el potencial de acción de la musculatura de los ventrículos.

-         Efecto dromotropico (-).

-         Efecto batmotropico (-).

-      Existe enlentecimiento de la conducción eléctrica del corazón, resultado de su acción sobre el nódulo SA, AV e incluso en las fibras de purkinge se produce esta acción.

-       FC disminuye por el bloqueo antes citados del impulso nervioso. Todo lo anterior trae como consecuencia descenso de la PA, bradicardia y vasodilatación que puede favorable en los casos de angina de pecho.

Vías de Administración y efectos:

EV a dosis baja: descenso de la PA por lo que aparece una taquicardia compensadora.

A dosis moderada: Bradicardia

A dosis alta: y si se atropina (anticolinergico) se bloquean los receptores muscarinicos, pero como también actuam sobre los receptores nicotínicos sobre los cuales la atropina no actua, produce aumento de la PA por la liberación de catecolamina (adrenalina y noradrenalina) de la corteza suprarrenal y activación de los ganglios simpáticos.

GASTROINTESTINALES: Los esteres de la colina producen estimulación de todo el tubo digestivos, produciendo aumento de la motilidad tanto e numero cuanto en la fuerza de las contracciones pudiendo dar dolor, nauseas vomito y diarrea. Además aumenta el tono y las secreciones del tubo digestivo.

TGU: Como la ACH es fácilmente metabolizada por la seudocolinesterasa atípica plasmática y por la colinesterasa típico (en eritrocitos), y como el carbacol y el betanecol son poco o nada metabolizados por estas enzimas son muy utilizados tanto en el tubo digestivo como a nivel urinario. Tiene una duración de acción prolongada lo que colabora para el TTO de patologías como adinamia del T. digestivo y del tracto urinario.

GLANDULAS EXOCRINAS: estimula todas las glándulas, aumentan la sudoración, salivación, secreción bronquial por estimulación de fibras postganglionares.

OJO: produce miosis por estimulación del III par (motor ocular común) que actúa sobre el iris, descenso de la presión ocular por apertura del canal Schlemm con lo que aumenta el drenaje del humor acuoso sobre todo en los pacientes con glaucoma. Además produce trastornos de la acumulación produciendo alteraciones de la visión  cercana.

MUSCULO ESQUELETICO: son estimulantes aumentando la contracción en numero y en fuerza de esta pudiendo llegar a la tetanizacion que ocurre con mas frecuencia con las anticolinesterasas que son mas potentes.

GANGLIOS AUTONOMICOS: sobretodo si se bloquea la acción muscarinica existe una acción nicotínica con lo que puede elevarse la PA por descarga de catecolaminas.

Hoy se sabe que existen receptores muscarinicos en porciones presinapticas, que cuando son estimuladas inhiben la secreción de catecolaminas y acetilcolina.

SINERGISMO Y ANTAGONISMO ACH Y METACOLINA

Sinergismo: con acetilcolinesterasas en donde aumenta la concentración de ACH y la metacolina porque ambas son hidrolizadas por acetilcolinesterasa.

Antagonismo: con Hexametonio (bloqueante ganglionar) sobre la acción nicotínica sobre los ganglios o bien con los curares para bloquear la acción muscular.  Para antagonizar la acción muscarinica se utiliza atropina.

VIAS DE AMINISTRACION

Instilacion ocular: única via para la ACH. Para que produzca efectos sistémicos se requiere dosis muy elevadas por la rápida degradación por las enzimas antes citadas en el plasma y en los eritrocitos. Estas enzimas pueden ser dosadas en sangre en especial en casos de intoxicaciones por sustancias que tiene acción colinérgicas. La VO no puede ser utilizada porque son digeridos por las enzimas digestivas.

Carbacol à puede ser utilizado aunque no mucho por los efectos toxicos que tiene por VO ya que no es afectado por las enzimas citadas. Se lo utiliza para el TTO de la miastenia gravis.

Betanecol à bien utilizado por VO y EV (no se afecta por la colinesterasis), SC e IM.

CONTRAINDICACIONES

En asmáticos por su acción sobre la musculatura lisa produciendo broncoconstriccion.

Hipertireoidismo: por que producen focos ectópicos en las aurículas, lo que facilita la fibrilación auricular.

Antecedentes de angina pectoris por mas que produzca vasodilatación, el peligro es la hipotensión que provoca, con su repercusión sobre la circulación coronaria.

En ulcera péptica.

USOS TERAPÉUTICOS

Betamecol: utilizado en el tracto digestivo y urinario para aumentar el tono muscular vesical, en caso de ileoparalitico (VO), reflujo esofágico, megacolon congénito, atonía gástrica. Usos oftalmológicos: los mas utilizados son la acetilcolina al 1% y el carbacol 0,01%. El carbacol tiene mucha acción nicotínica en ganglios por lo que es poco utilizado.

  

ALCALOIDES NATURALES

 Sus componentes son la pilocarpina (muscarinico), la muscarina (muscarinico) y la arecolina (muscarinico y nicotínico).

FARMACODINAMIA

En el musculo liso: Actuan a nivel del ojo donde la pilocarpina produce trastornos en la acamodacion por aproximadamente 2 horas. Actua también a nivel del aparato respiratorio, TGI y urinario.

USOS TERAPEUTICOS

La pilocarpina es el mas utilizado en el glaucoma empezando a actuar en munitos y dura aprox. 4 a 8 horas.

ANTICOLINESTERASAS

Son muy utilizados por los anestesistas para interrumpir el efecto de los curares.

CLASIFICACION

Pueden ser:

Reversibles: A) carbamatos terciarios: Eserina o fisoestigmina

                   B) carbamatos cuaternarios: Neoestigmina, piridostigmina, demecario, eclofronjo, ambenomio.

Irreversibles: los organofosforados: ecotiofato

FARMACODINAMIA

OJO: La Eserina es mas potente que la neostigmina, produce miosis, descenso de la PIO, trastornos de la acomodación. Miosis max. 30-40 minutos, duración de 1 a 2 dias, espasmo ciliar aprox. 3 hs. El demecario produce una miosis max. de aprox. 3 hs y dura 3 a 10 dias.

AP. CARDIOVASCULAR: bradicardia, descenso de la PA… resto igual esteres de la colina.

TGI: Estimulacion de todo el tubo digestivo con aumento de las secreciones gástrica, duodenal etc., aumento del numero de contracciones acelerador del TGI.

MUSCULO ESQUELETICO: de acuerdo a la dosis:

-    Terapeutica: Contracciones musculares favorecidas, al igual que la transmisión nerviosa, por lo que tiene efecto (+) en la miastenia gravis.

-          Elevada: Tetanizacion, llega a producir una curarizacion, es decir produce una despolarización persistente.

Es demás anticurarizante cuando se utiliza con fármacos antidespolarizantes, es decir, compite con los curares por la acción despolarizante. El mas utilizado para este fin es la neostigmina.

En miastenia gravis se mejora toda la función motora del paciente, si se excede con las dosis se produce una curarizacion y hay dificultad respiratoria.

La potencia es la sgte: neostigmina >piridostigmina>eclofronio>ambenomio.

SNC: Producen excitación (delirio excitación sicomotriz, convulsiones tónico clónicas si no excede en las dosis) y luego luego por agotamiento hay somnolencia, depresión intelectual, coma y paro respiratorio, que es la principal causa de muerte.

Mecanismo de acción:

Actuan sobre los receptores nicotínicos y muscarinicos de forma competitiva. Existe una porcion cationica del fármaco (ester) que se une a una porcion anionica del receptor (esteracica). Puede ser reversible o irreversible de acuerdo a los enlaces.

FARMACOCINETICA

Los cuaternarios difícilmente se absorben por el tubo digestivo. La dosis debe ser 30 veces mas potente por via parenteral en el caso de la neostigmina. Los terciarios la absorción es buena y  mejor aun los organofosforados por la gran liposolubilidad. Distribución prácticamente igual en el LEC y LIC por todos los tejidos.      

Metabolizacion: seudocolinesterasa atípica en el plasma y por la colinesterasa típica en los GR fundamentalmente y se realiza en segundos.

Neostigmina y piridostigmina se elimina 50 a 60% en forma intacta por la orina. El resto de la neostigmina es transformado a hidroxifeniltrimetilamonio que es activo y dura aprox. 4 hs. En cambio la eserina es metabolizada por completo, sus metabolitos son poco activos y duran aprox. 2 hs.

Por via EV la serina empieza en minutos y dura 2 hs y la neostigmina dura 4 hs.

La biodisponibilidad de la neostigmina y piridostigmina es de 3 % de la dosis parenteral.

EFECTOS COLATERALES

TGI: nauseas, vomitos, cólicos, diarreas,

Oculares: cefalea por trastorno de la acomodación, miosis;

Cardiovascular: hipotensión arterial, bradicardia, paro cardiaco.

Glandular: sudoración copiosa, exceso de secreción.

Muscular: aumenta la contracción y se llega a la curizacion

Respiratoria: asma. Aumento de la secreción bronquial y espasmos.

Urinario: poliaquiuria colico renouretral.

SNC: primero por excitación segundo por agotamiento.

CONTRAINDICACIONES

Obstrucciones urinarias e intestinales, bloqueo de tercer grado con bradicardia, asmáticos, y hipotensos.

INTERACCIONES

Antagonicos con los anticolinergicos y con los antiarritimicos (como la quinidina y procainamida) porque tienen acción anticolinergica y antiarritmica pudiendo producir bradicardia.

INDICACIONES

-          Glaucoma

-          Atonía vesical

-          Anticurarizante

-          Taquicardia paroxística SV

-          Ileo paralitico

-          Miastenia grave

-          Intoxicación por anticolinergicos

-          Enfermedad de Alzheimer (facilita la neurotransmisión).  

ANALGÉSICOS ANTITÉRMICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Mecanismo general de acción

Los principales efectos terapéuticos y muchas de las reacciones adversas de los AINE pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas que convierten el ácido araquidónico que se encuentra en las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en prostaglandinas (PG) y tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patógenos de la inflamación, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINE sería responsable de su actividad terapéutica, aunque, dada su participación en determinados procesos fisiológicos, dicha inhibición sería también responsable de diversas reacciones adversas características de estos fármacos.
Es preciso destacar que los eicosanoides son sólo una parte de los mediadores celulares involucrados en la modulación de una determinada función o proceso patológico y que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada biosintética que tiene su origen en el ácido araquidónico (p. ej., no afectan la actividad enzimática de las lipoxigenasas que originan leucotrienos y HPETE, ni otras vías no enzimáticas que dan lugar a los isoprostanos). Se comprende así la limitación que poseen estos fármacos en el control de procesos caracterizados por la intervención de numerosos mediadores.
El descubrimiento de la existencia de, al menos, dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas perspectivas terapéuticas mediante el diseño de AINE que afecten selectivamente una u otra isoforma. COX-1 tiene características de enzima constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participación de las PG y tromboxanos en el control de funciones fisiológicas. En cambio, la COX-2 tiene características de enzima inducible, en determinadas células, bajo circunstancias patológicas (p. ej., en macrófagos, monocitos, células endoteliales y sinoviales en el curso de un proceso inflamatorio) por el concurso de diversas citocinas y mediadores de la inflamación.

La estructura tridimensional de la COX-1 ovina es conocida consta de tres diferentes dominios: un dominio del tipo factor de crecimiento epidérmico, una unidad de fijación a la membrana y un dominio catalítico, con dos sitios adyacentes responsables de la actividad ciclooxigenásica y peroxidásica. El sitio ciclooxigenásico reside en una cavidad que contiene en su centro un residuo aceptor de tirosina (Tir385), al final de un largo canal hidrófobo. Tanto la cavidad como el canal están recubiertos por residuos no polares, situándose en la entrada de la cavidad un residuo de serina (Ser530).
El AAS acetila irreversiblemente dicho residuo de serina, impidiendo el acceso del ácido araquidónico al dominio catalítico. Otros AINE interactúan reversiblemente con diversos residuos en el canal y crean
impedimentos estéricos en el acceso al sitio aceptor. Aunque la COX-1 y la COX-2 son homólogas sólo en el 60 %, los residuos de aminoácidos que tapizan la cavidad ciclooxigenásica y el canal son casi idénticos,
como lo son las constantes Km y Vmáx de ambas isoformas para el metabolismo del ácido araquidónico. La COX-1 se encuentra preferentemente asociada al retículo endoplásmico, mientras la COX-2
se asocia en mayor medida a la envoltura nuclear.
Las dos isoformas se expresan en circunstancias fisiológicas, pero si existen diversos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2 aumenta hasta 20 veces, mientras la expresión de la COX-1 no se afecta o lo hace en menor grado (2-3 veces). La expresión de la COX-2 es provocad por diversos mediadores inflamatorios (interferón g, factor de necrosis tumoral a, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados
por procesos neoplásicos). La expresión preferente de la COX-2 en diversas situaciones patológicas sugiere nuevas indicaciones terapéuticas para sus futuros inhibidores selectivos. Entre éstas destacan el tratamiento de lesiones nerviosas, el dolor, el asma, el parto prematuro, así como la terapéutica coadyuvante de adenomas y carcinomas del intestino grueso.
La inmensa mayoría de los AINE actualmente disponibles inhiben de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos
de la inhibición sean algo diferentes. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas, mediante la acetilación covalente de un residuo de serina, en posición 530 en la COX-1 y en 516 en la COX-2, en el centro activo de la enzima. Como resultado, la COX-1 resulta permanentemente inactivada, mientras que la COX-2, acetilada, y aunque pierda también su actividad ciclooxigenásica, es capaz de sintetizar 15-HETE, pero la práctica totalidad de los restantes AINE, incluidos los salicilatos inhiben la enzima de forma estereoespecífica, competitiva y reversible. Excepciones singulares a la acción más común de inhibición indistinta de ambas isoformas las constituyen la nabumetona y el meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la COX-1. La importancia terapéutica que representaría disponer de un inhibidor selectivo de la COX-2 reside en el hecho de poder utilizar en el tratamiento de procesos inflamatorios, sin ocasionar ninguna de las reacciones adversas (p. ej., gastrointestinales, renales o de la coagulación) que caracterizan a los AINE clásicos.
Además, las concentraciones de AINE alcanzadas en los tejidos son, en general, suficientemente elevadas
como para inhibir la enzima in vivo, apreciándose un claro descenso en la concentración de eicosanoides tisulares, plasmáticos y urinarios tras la administración de estos fármacos.
Existen, sin embargo, diferencias en la actividad de la ciclooxigenasa en los diversos tejidos, en su susceptibilidad a la acción inhibidora de los distintos AINE o en la capacidad relativa de éstos de inhibir la síntesis de la COX en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migración leucocitaria. Esto puede indicar que otras acciones de los AINE, independientes de la inhibición de la ciclooxigenasa, contribuyen a alguno de sus efectos terapéuticos.
Si a ello se suman las diferencias en la selectividad a la inhibición de COX-1 y COX-2, así como sus
peculiaridades farmacocinéticas, que condicionan una diferente difusión tisular, celular o subcelular, podemos empezar a entender la diversa potencia y espectro de acción farmacológica de estos fármacos.

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I

Generalidades
- Rapido desarrollo, Desencadenado por la union Ag-Ac en mastocito/basofilo sensibilizados, pueden provocar un transtorno sistemico o local.
- Mayor pravalencia (20% de la poblacion)
- Enfermedades atopicas (Rinitis alergicas, conjuntivitis alergicas, dermatitis atopicas y asma alergica), urticaria, reacciones alimentares GI, anafilaxia sistemica.

Etiologia
- Capacidad de ciertos individuos para desarrollar una respuesta de Ac IgE frente a Ag ambientales usualmente inocuos, (alergenos).
- Presenta tanto una base ambiental como hereditaria.

Alergenos:
- Sustancias ubicuas a las que todos los individuos se hallan expuestos. No poseen ningun rasgo estrutural ni caracteristico fisico-quimicos especial.
- Dependientes de la capacidad de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de Ac IgE.
- Vias de ingreso: aerea (polenes, polvo), digestiva (alimentos, medicamentos), parenteral (Medicamentos, picaduras de insetos) y cutanea-mucosa.

Atopia
- Asociacion familiar (base hereditaria) de ciertos individuos a padecer una o varias de estas reacciones tras la exposicion a ciertas sustancias antigenicas.
- Predisposicion heredada a desarrollar hipersensibilidad mediada por IgE a alergenos que no son prejudiciales para las personas no atopicas.

Secretagogos
- Sustancia capaz de desencadenar una reaccion de hipersensibilidad provocando la degranulacion de los mastocitos/basofilos.
- IgE, IL-8, Melitina, Farmacos, Agentes fisicos C3a y C5a.

Fase de sensibilizacion
- Los alergenos se unen a los linfocitos B y a las CPA que los presentan a los linfocitos T.
- Los alergenos estimulan la produccion de IgE por los linfocitos B
- La IgE formada se une a los receptores Fc de los mastocitos/basofilos.

Fase de reaccion 
- Union de los alergenos a la IgE de los mastocitos/basofilos.
- Degranulacion de produtos preformado (histamina). Sintesis de mediadores secundarios (metabolitos de Ac. Araquidonico).
- Los mediadores primarios y secundarios conducen a la exprecion clinica de la reaccion.

Mediadores Primarios

• Aminas Biogenas 

- Histamina: Broncoconstriccion, aumento de la permeabilidad vascular, aumenta secrecion de glandulas nasales, bronquiales y gastricas.
- Adenosina: Liberacion de los mediadores por los mastocitos, broncoconstriccion, inibicion de la agregacion plaquetaria.

• Quimiotacticos

- Factor quimiotactico de los eosinifilos
- Factor quimiotactico de los neutrofilos

• Enzimas

- Protesas (quimasa, triptasa), hidrolasas acidas.

• Proteoglucanos 

- Heparina
Mediadores secundarios

• Leucotrienos

- LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A): aumenta la permeabilidad vascular, broncoconstriccion
-LTB4: Quimitaxis para neitrofilo, eosinifilo, y monocito.

• Prostaglandina D2: broncoespasmo, aumento de la secrecion de muco. 
• Factor activador de plaquetas: aumenta la agregacion plaquetaria, aumenta la liberacion de histamina, broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatacion, quimiotaxis para neutrofilos y eosinofilos. 
• Citoquinas: TNF-A, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, accion proinflamatoria y quimiotacticas. 

Eosinofilo: Presenta sobre todo en la fase tarde.

Anafilaxia
- Contraccion del musculo liso y dilatacion vascular, urticaria y angioedema, con reduccion de volumen, plasmatico, edema pulmonar, arritmias y shockcardiogenico si la reaccion es prolongada.
Enfermedades atopicas
- Hipersensibilidad del tipo I limitada a un tejido u organo: rinitis alergica, conjuntivitis alergica, intolerancia alimentaria, urticaria y angioedema.

 

Mediadores quimicos

Vasodilatacion: Histamina, Prostaglandinas y Oxido Nitrico
Aumento da la permeabilidad vascular: Histamina, Serotonina, Anafilotoxina, quininas, Leucotrienos
Quimiotaxis: C5a, LTB4,  Productos bacterianos.
Fiebre: IL-1, IL-6, FNT, Prostaglandinas.
Dolor: Prostaglandinas y Bradicininas.
Interaccion intercelular y RFA: IL-1, FNT
Destruccion Tisular: Productos lisosomales, radicales libres de O2, Oxido Nitrico.

INFLAMACION AGUDA III

En la mayoria de las formas de inflamacion aguda predominan los neutrofilos en el filtrado inflamatorio durante las primeras 6 a 24 hs y despues estan reemplazados por monocitos en 24-48 hs.
Razones
1- Neutrofilos son mas abundantes en la sangre
2- Responde mas rapido a quimiocinas
3- Se unen mas firmemente a las moleculas de adhesion
4- Posee vida corta sufren apoptosis 24 - 48 hs despues, los monocitos sobreviven mas tiempo.
Excepciones
- Pseudomonas --> Predominan los neutrofilos 2 - 4 dias
- Infecciones Viricas --> Linfocitos pueden ser las primeras celulas a llgar
- Reacciones de Hipersensibilidad --> Eosinofilos pueden ser el tipo principal.    

    
Inflamacion aguda en el pulmon, (Alveolo Pulmonar), con marcada vasodilatacion, y infiltrado de Polimorfonucleares (neutrofilos)

Inflamacion aguda II

La perdida de proteinas desde el plasma disminuye la presion coloidosmotica intravascular, aumenta la presion coloidosmotica intersticial, lo que da lugar a un flujo marcado cuyo el resultado es el edema.
1- Formacion de Hiatos endoteliales en las venulas;
2- Lesion endotelial directa;
3- Extravasacion prolongada retardada - (Lesion termica);
4- Lesion endotelial mediada por leucocitos;
5- Extravasacion de los nuevos vasos sanguineos (angiogenesis).

En resumen en la inflamacion aguda, ;a perdida de liquidos de los vasos con permeabilidad aumentada ocurre en distintas fases:
1- Respuesta transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos --> acciones de Histamina, leucotrienos del endotelio.
2- respuesta retardada que empieza + o - 2 horas + tarde y dura + o - 8 a 12 hs --> Mediada por cininas y productos del complemento y ptros factores.
3- Respuesta prolongada que es + observable tras la lesion endotelial directa. (quemaduras).

Acontecimientos celulares:
Extravasacion de Leucocitos y Fagocitosis:
1- En la luz: Marginacion, rodadura y adhesion al endotelio;
2- Transmigracion a traves del endotelio (diapedesis)
3- Migracion a los tejidos intersticiales mediante un estimulo quimiotactico.

Adhesion y transmigracion del leucocito
Estan reguladas por moleculas complementarias de adhesion en el leucocito y en la superficie del endotelio y los mediadores quimicos.
Receptores de adhesion pertenence a 4 familias:
1- Selectinas
2- Super familia de las Inmunoglobulinas
3- Las integrinas
4- Las Glucoproteinas de tipo mucina

Inflamacion aguda I

Respuesta rapida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del huesped - leucocitos y proteinas plasmaticas en el sitio de la lesion.

3 componentes:
1 - Alteraciones en el calibre vascular que dan lugar a un aumento en el flujo sanguineo.
2 - Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que las proteinas plasmaticas y los leucocitos abandonen la microcirculacion.
3 - Migracion de leucocitos desde la microcirculacion, su acumulacion en el foco de la lesion y su activacion para eliminar el agente ofensor.

Estimulos de la inflamacion aguda:
- Infecciones - (bacterianas/ virus/ parasitas/ toxinas microbianas)
- Traumatimo - (Romo o penetrante)
- Agentes fisicos-quimicos - (Lesion termica)
- Necrosis Tisular
- Cuerpos extranos
- Reacciones Inmunitarias 

Cambios Vasculares - En el flujo y calibre vascular
- Vasodilatacion - aumento del flujo sanguineo (calor y eritema), inducida por la accion de varios mediadores (histamina, Oxido nitrico, prostaglandinas), sobre el musculo liso vascular;
- Aumennto de la permeabilidad de la microvasculatura - Derrame de liquido y proteinas en los tejidos extravasculares (exudado);
- Aumento de la viscosidad de la sangre por la perdida del plasma (estasis);
- Con la estasis los leucocitos (principalmente neutrofilos) se acumulan a lo largo del endotelio vascular --> migran atraves de la pared al tejido intersticial.